Nach einem großartigen Vortrag über Alchemie wird Diana Bishop (Teresa Palmer) eine Professur in Oxford angeboten. Als sie sich dort in der Bibliothek auf ihre Arbeit vorbereitet, gerät sie an ein magisches Buch, das die Historikerin mit ihrer Abstammung von einer Hexenfamilie konfrontiert.

Doch Diana will nichts mit ihrem übernatürlichen Erbe zu tun haben. Die Situation ändert sich, als der Vampir Matthew (Matthew Goode) auftaucht, der sich ebenfalls für das Buch interessiert, denn es galt seit vielen Jahrzehnten als verschollen. Nun stellt sich nicht nur ihm die Frage, wie Diana an das Buch gekommen ist, sondern auch allen anderen Kreaturen zwischen Himmel und Hölle.

Staffel 2:
Auf der Flucht vor ihren Feinden reisen Matthew und Diana in die Vergangenheit. Dort will Diana das "Book of Life" aufspüren und ihre Kräfte trainieren. Angekommen im London des Jahres 1590 gibt es für Matthew ein Wiedersehen mit alten Freunden. Doch auch hier tolerieren nicht alle die Beziehung zwischen dem Blutsauger und der Hexe.