Arcane setzt sich mit dem zerbrechlichen Gleichgewicht zwischen zwei Städten auseinander: dem wohlhabenden Piltover und dem zwielichtigen Zhaun. Durch die Erfindung einer magischen Technologie namens Hextech in Piltover, die Menschen ermöglicht, magische Energie zu kontrollieren, eskalieren die Spannungen zwischen den Stadtstaaten. Es entsteht eine Rivalität, die sich sogar durch Familien und Freundeskreise zieht. Gleichzeitig verwandelt in Zhaun eine neuartige Droge Menschen in Monster.